壹、 前言

歐盟新藥上市之審核由歐洲藥品局(European Medicine Agency, EMA)負責，EMA 為協助加快 COVID-19 藥品開發與核准， 特別制定諸多緊急程序，本處參考該局網站資料，彙總供國內相關機關參考。

COVID-19 藥品(含疫苗)申請與審核分為三階段，分別為研究與 開發階段(Research and development)、評估與上市許可階段 (Evaluation and marketing authorisation)及上市後監測 (Postauthorisation)階段。我國疫苗已完成臨床二期試驗，處 於上述「評估與上市許可」階段，因此選擇其中「快速程序」 (Rapid procedures)加以介紹。

一、 歐盟藥品評估與上市許可審核之「快速程序」 「快速程序」有下列 3 種:

(一) 滾動式審查(Rolling review)

1. EMA人用藥品委員會(CHMP)與藥物警戒風險評估委員會(PRAC)在開發仍在進行時之滾動基礎下審查數據。

2. 隨著數據不斷出現，在評估一種產品期間可進行幾個滾動式審查週期，每週期至少持續兩週。

3. 資料以 eCTD 格式提交，除可用新數據外，通常亦 包含申請表、模組(Module)概述、以及對先前審查週期未解決問題之回應。

4. 數據組合完成後，研發廠商提交正式「上市申請」(marketing authorisation applications)，而後在縮短之時間表內進行處理。

(二) 加速評估(Accelerated assessment)

1. 可用於未進行滾動式審查之藥品與疫苗。
2. 需在提交時提供完整資料(與滾動式審查不同)。
3. 申請經過應證後，審核時間縮短至150天(自原210天)或更少。

(三) 條件式上市許可(conditional marketing authorisation, CMA)

1. 為一監管工具，可在獲得足夠數據顯示益處大於風險後，立即授與上市許可，以因應緊急情況。
2. 確保藥品製造品質與大規模商業化並存之高製藥標準。
3. 一旦獲准，公司須在預定期限內提供持續進行中或新研究之進一步數據，確認益處大於風險。
4. 有效期為一年並可更新延長。

二、 「快速程序」申請辦法

(一) 申請滾動式審查

申請人應發送電子郵至 2019-ncov@ema.europa.eu，並包含以下資訊:

1. 要求 EMA 指定「報告人」(Rapporteurs)，以進行滾動式審查。
2. 須透過快速程序評估產品之理由。
3. 支持產品在 COVID-19 環境下發揮作用之數據。
4. 能支持驗證概念之數據。
5. 產品臨床開發狀態之摘要。

(二) 申請加速評估:適用於未進行滾動式審查之藥品與疫苗

1. 如何申請加速評估

1.1  任何加速評估申請應在提交上市許可前至少 2-3 個月提出。

1.2  在提交加速評估申請前，申請人應尋求 EMA 程序經理指導。

1.3  要求申請前會議應與相輔文件共同以電子郵 件方式寄交 EMA。

1.4  依據 2016 年 3 月啟動之 PRIME 計畫，申請 人可在臨床開發階段收到所屬藥品是否符合 可進行加速評估之確認。提供理由

2. 提供理由

申請人應證明該藥品具重大公共衛生利益，特別是 由治療之創新角度衡量。

3. 評估「許可前查廠」(pre-authorization inspection)

3.1  EMA 有法律義務驗證申請上市許可之製造商 所提交之研究是否符合良好製造規範(Good Manufacturing Practice, GMP)與良好臨床規範(Good Clinical Practice, GCP)。
3.2  申請人應提供相關 GMP 與 GCP 資訊，以便將例行 GCP 與核准前 GMP 檢查納入加速評估程序。

3.3  倘有查廠需要，將儘早在評估程序中提出。

4. 提交請求

提交加速評估請求，申請人應填寫上述資訊並透過 EMA 服務台發送，選擇問題類型「提交前階段請 求」(pre-submission phase request)，再選擇「加速 評估」(accelerated assessment)，服務台連結如下:

https://servicedesk.ema.europa.eu/jira/servicedesk/customer/user/login?nokerberos&destination=portals

5. 評估程序
5.1 報告人收到請求後，將製作一份簡報，包含關於加速評估建議。

5.2  如有必要，CHMP 可要求申請人說明。

5.3  CHMP 做出結論並傳達給申請人，接受或拒絕該請求原因也將彙整在 CHMP 評估報告中。

5.4  倘加速評估程序請求獲准，CHMP 將為加速評估程序商定標準時間表。

(三) 申請條件式上市許可(CMA)

1. 基準與條件

1.1 倘滿足以下所有標準，則可授與條件式上市許可:

1.1.1  藥品益處與風險平衡呈正向。

1.1.2  申請人有可能在授權後提供完整數據。

1.1.3  該藥物可填補未被滿足之醫療需求(unmet medical need)。

1.1.4 患者立即獲得藥物之益處大於仍需額外數據之內在風險。

1.2 CMA 有效期限為一年，可每年更新。

1.3 一旦獲准，上市許可持有人須在規定期間內 履行特定義務。這些義務可能包含完成正在 進行、新研究或搜集額外數據，以確認藥物益處風險平衡仍為正向。

1.4 EMA 公開評估報告中有關 CMA 連結如下:

https://www.ema.europa.eu/en/medicines%20% 20%20%20/what-we-publish-when/european-public-assessment-reports-background-context

1.5 一旦 CMA 持有人履行所施加之義務，且完整 之數據確認藥物之效益繼續超過其風險，則 可將 CMA 轉換為標準之上市許可(standard marketing authorization, SMA)，不再受特定義 務約束。SMA 第一次有效期限為 5 年，再更新後效期無限。

1.6 任何藥品，倘新數據顯示益處不再超過風 險，EMA 可採取監管措施，例如暫停或吊銷上市許可。

2. 申請人指引
2.1 建議申請人在開發初期，透過科學建議或協議，協助討論開發計畫。鼓勵儘早讓衛生科 技評估機構(health technology assessment bodies)參與，可透過 EMA 之諮詢同步進行。

2.2 申請人應在提交上市許可申請之意向通知 中，註明請求條件式上市。應在提交申請前 6-7 個月提交此文件。被認為適合條件式上市 之產品，EMA 鼓勵申請人考慮申請加速評估。

3. 與監管及衛生科技評估機構進行同步諮詢

3.1  自 2017 年 7 月起，歐洲藥品局與歐洲衛生科技網絡(European Network for Health Technology Assessment, EUnetHTA)合作，使 藥品研發人員能從歐盟會員國之監管與衛生 技術評估(HTA)機構獲得關於產生證據 (evidence-generation)計畫之反饋，同時支 持有關新藥上市許可與醫療給付之決策。

3.2  該程序為與 EMA、EUnetHTA 及各國 HTA機構，依循證計畫(evidence-based project)進 行同步諮詢之單一通道。諮詢可在產品上市 前或後進行，目標為協助產生最佳與穩健之 證據，以滿足監管與 HTA 機構需求。

貳、 歐盟藥品上市許可審核步驟

一、 提交申請前(Steps prior to submitting an application)之步驟

(一) 提交申請資格 確定產品是否可在「集中式程序」(centralised procedure)下進行評估，申請人應使用特定形式提交 資格申請並檢附理由。(註:疫苗符合此類資格)。 時間:提交上市許可申請前 18-7 個月。

(二) 提交申請意向通知 申請人應仔細考慮提交上市許可審查之日期，通知預 期提交日期時，申請人應透過 EMA 服務台寄發申請前 文件，選擇「提交前階段申請」(pre-submission phase request)，再來是「意向書申請」(letter of intent request)。

(三) 指定報告人(rapporteurs) 人用藥品委員會(CHMP)與藥物警戒風險評估委員 會(PRAC)任命報告人及副報告人，負責進行科學評估。

(四) 要求召開申請前會議(建議) 要求召開申請前會議是申請人獲得程序與監管建議之 最佳機會。

(五) 再次確認已傳達之上市許可審查提交日期 申請人應再次確認與 EMA 傳達之最初日期，或通知 EMA 延遲日期或取消。

時間:提交上市申請前 2-3 個月。

二、 提交申請(Submission of the application) 申請人應使用電子通用技術文件(electronic common technical document, eCTD)格式，並透過電子提交通道 (eSubmission gateway)或 web 客戶端申請。倘 EMA 需 附加資訊來完成申請驗證，將在截止日期前請申請人提 供。

三、 申請評估

CHMP 透過「集中式程序」評估上市許可申請，PRAC 對 風險管理計畫及高級治療委員會對進階藥品治療進行審 查。此過程需 210 天。委員會由來自歐盟各會員國及冰 島、挪威在特定科學領域提供額外專業知識之成員所組 成。

四、 CHMP科學建議
完成評估後，CHMP 對藥品是否上市發表科學建議，EMA 將該建議寄送給歐盟執委會，決定是否發給上市許可。 EMA 而後發布執委會建議摘要。

五、 歐盟執委會上市許可決定 歐盟執委會是所有集中式程序產品之核准機構，根據 EMA 之建議做出具有法律約束力之決定。一旦獲得歐盟 執委會核准，該上市許可在所有歐盟會員國、歐洲經濟 區、冰島、列支敦士登與挪威皆有效。執委會之決定公布 在 CHMP 之「Community Register of medicinal products for human use」中。EMA 為每種藥品發布歐洲公共評估報告 (European public assessment report, EPAR)。當新上市許 可申請被拒絕時，EMA 會發布一份否決報告，當中包含問答集文件與評估報告。

參、 COVID-19疫苗申請上市所需之臨床試驗

為申請於歐盟區上市，開發 COVID-19 疫苗之公司須向 EMA 提交以下研究數據:

一、 藥品品質研究(Pharmaceutical quality studies)藥品品質研究提供以下疫苗品質資訊:

(一) 疫苗之活性成分、純度與其他成分(例如穩定劑)。

(二) 疫苗生產與控管方式。

(三) 疫苗穩定性與保存期限。

(四) 儲存疫苗之最佳方式。

二、 非臨床研究(Non-clinical studies) 此類研究係在實驗室中進行，顯示疫苗是否會引起安全問題。

三、 臨床研究(Clinical studies) 臨床研究係對人體進行研究，顯示疫苗之安全性與有效 性。針對 COVID-19 疫苗，這些研究需著重免疫反應、效力與安全性。

(一) 何謂效力研究(efficacy studies)? 效力研究為評估藥品益處之大型研究，通常包含數千 名志願參與者。COVID-19 疫苗之主要效力研究通常包 含數萬名志願參與者。

(二) 效力研究參與者人數及其持續時間?

1. 監管機構要求至少需數萬名參與者(超過 3 萬名)進行主要效力研究，以便快速檢測足夠病例數，從而得出疫苗可提供多少保護力。
2. 疫苗開發公司在研究進行幾個月後自行分析主要 研究結果，並將該結果交給監管機構及 EMA。監管機構在確認疫苗益處超過任何潛在風險後，可儘快核准疫苗。
3. 效力研究可能會持續兩年或更長時間，使公司能搜 集相關疫苗長期保護力與安全性資訊，意即疫苗被 核准廣泛使用後，公司應持續搜集後續數據。

(三) 可被接受之效力(efficacy)程度為何? 疫苗開發商應設計研究證明至少有 50%效力。