一、 工作坊之支持與目標
(一) 繼 2021 年 2 月 10 日 ICMRA 之「疫苗開發與變異病毒工作坊」後，該工作坊目標為監管機構間以第二代 COVID-19 疫苗開發集思廣益，特別聚焦於免疫橋接、 臨床對照試驗之設計(安慰劑或其他對照)及免疫相關性。
(二) 共同主席強調在面對應關注之變異 SARS-CoV-2 病毒 時，評估現有疫苗與開發改良疫苗採取協調一致全球應對措施之重要性。
二、 世衛組織(WHO)關於保護/免疫相關性與應對 SARS-CoV-2 變異病毒挑戰之疫苗開發之會議總結摘要
(一) WHO 強調衡量免疫效力之複雜度，除非衡量目標相當明確，例如降低嚴重程度與死亡率或是減少傳播?難以比較不同終點研究，需簡化監管要求。
(二) 根據中和抗體(neutralising antibodies)，WHO 估計現有疫苗對四種關注病毒之保護率約 50%或更高。此外，部份地區仍密集傳播及疫苗接種之取得與覆蓋上存在明顯差距，全球背景複雜化增加了做出個別反應之難度，測序能力差距也給監管與決策帶來困難。
(三) 作為創建疫苗效力評估之一部分，WHO 成立 COVID-19 疫苗構成技術諮詢小組(Technical Advisory Group on COVID-19 Vaccine Composition, TAG CO-VAC)，7 月開始運行並提供參考有關評估關注變異病毒之方法與解釋變異病毒之影響建議。充實COVAX 監管諮詢小組(COVAX Regulatory Advisory Group, COVAX RAG)之工作，小組涵蓋所有 WHO 區 域之監管機構代表，包含阿根廷、澳洲、巴西、加拿 大、歐洲(EMA & EDQM)、迦納、日本、新加坡與美國。
(四) 對 WHO 而言，監管機構與監管一致認同之全球優先事項為:
- 疫苗核准後變化之評估/修改/將適應症擴展至已核准之有效疫苗。
- 開發中之第二代疫苗評估指引(包含信賴策略)。
- 應對現實世界情況，例如如果使用異種疫苗(heterologous)(混合配對)免疫計畫，則應進行藥品警戒(pharmacovigilance);與監管機構對藥品警戒研究與數據收集之應要求保持一致。
- 關鍵問題包含所有疫苗平台之保護力相關性是否相同，以及臨床研究(包含加強劑量)設計與分析以定義保護之相關性，例如不劣性(non-inferiority) 與優勢性(superiority)，試驗對照組與研究終點之選擇。
三、 COVID-19疫苗之臨床試驗設計
(一) COVID-19 疫苗之臨床試驗在一些國家與地區越來越難以進行，尤其能否納入安慰劑對照組，因為越來越多人接種疫苗。
(二) 需要其他替代設計，例如不劣性試驗設計，但仍存在尚未解決之問題，包含活性對照組(active comparators) 選擇、保護與免疫原性(immunogenicity)相關性層級、 研究終點(與目標，例如預防嚴重疾病或傳播)、後續與保護時效等。
(三) 有人提出「平台」(platform)研究設計(使用幾種研究藥品與單一活性對照組)來評估效力可能是合適 的。商定術語與界定之重要性關鍵為確保試驗設計與結果能被接受。
(四) 這些問題可通過 ICMRA 臨床試驗工作小組來解決，並將尋求促進國際試驗，這樣工作流程可輔助 WHO 更佳運用稀少資源之努力。建議與 WHO 研發藍圖計畫 (WHO R&D Blueprint programme)合作，以瞭解其經驗、研究人員與產業早期階段合作。
四、 討論
(一) 會議旨在核准第二代疫苗與證明疫苗效力之替代方法。
(二) 在確定第二代 COVID-19 疫苗效果之臨床試驗設計中，需考量因素包含跨國家與地區流行病學與大流行病軌跡，其中包括 SARS-CoV-2 發病率高或低、疫苗可用性與疫苗接種覆蓋率等。此外，支持第二代疫苗授權之數據可能取決於疫苗是用於初級系列(primary series)疫苗接種或基於不同初級系列疫苗接種之加強疫苗接種。
(三) 第二代疫苗授權方法可能包含安慰劑對照組之臨床疾病終點試驗(clinical disease endpoint trials)，前提為可在道德層面上執行。替代方法可能包括相關之臨床疾病終點效力研究與可能是人類挑戰試驗。
(四) 一致認同倘在臨床終點效力研究中評估第二代 COVID-19 疫苗效力不再可行，則可能需進行免疫原性(immunogenicity)橋接研究。
(五) 選擇免疫標誌物(immune markers)以預測效果(例 如使用 WHO 認證參考之中和抗體效價度)、確定有意義之終點與統計標準、選擇合適之疫苗對照組(例如平台)與人口對照組(例如按照年齡、性別與先前疫苗接種狀態)亦被強調為需商定之關鍵因素。
(六) 監管機構面臨之其他挑戰包含界定方法以證明第二代 疫苗有效，將完全作為加強疫苗開發。例如在使用另一種疫苗之初級系列後，作為異種(heterologous)加 強接種，以及使用不同用藥方案或第二劑用藥間隔解釋試驗數據之實踐問題。
五、 後續步驟
(一) 除了認知到複雜性與挑戰之外，國際監管機構正迫切需要一致之關鍵問題上達成共識，尤其是新TAG-CO-VAC 作用得到強調。
(二) 關於研究設計問題需進一步探討，建議通過建立 ICMR臨床試驗工作小組創建一新論壇。
(三) 夏季後將組織 ICMR 後續工作坊，聚焦於重點開發與核准第二代疫苗。
本資料摘錄自國際藥物監管機構聯盟網站：
http://www.icmra.info/drupal/covid-19/24june2021
下載檔案：
編譯：沈茂庭/蕭雅云
